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双極性障害ミトコンドリア機能障害仮説

理化学研究所 加藤忠史先生の画期的な説

ミトコンドリア機能障害仮説は,双極性障害患者において,磁気共鳴スペクトロスコピーにより脳エネルギー代謝異常がみられること,ミトコンドリア病と気分障害の合併,双極性障害患者の死後脳でミトコンドリア遺伝子(mtDNA)欠失が増加していたことなどに基づいている(Kato T, et al. 2001)(図1)。この仮説では,mtDNA の変異や多型に基づくミトコンドリア機能障害により,細胞内Ca2+ シグナリングに変化を来たし,神経可塑性の障害を引き起こしていると考えられた。米国ではKonradi ら(2004)の双極性障害患者の死後脳におけるミトコンドリア関連遺伝子の発現低下の報告を契機としてこの仮説が認知され,ミトコンドリア病の治療薬としてFDA が承認したtriacetyluridineの双極性うつ病に対する臨床試験が行われている。


これが科学の本道だ。


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リチウムが効かない人

寺尾岳先生の論文 大分大学医学部精神神経医学教授
リチウムの不良な予防効果を予測する因子は,つぎの三つであった。
① 双極性障害による入院回数が多いこと
② うつ病エピソード(D)からすぐに躁病エピソード(M)へ移り,さらに間欠期(I)に落ち着くというD−M−I パターンをとること
③ 間欠期なく気分エピソードを繰り返す(continuous cycling, CC)パターンをとること
*****
M-D-Iパターンの場合にはリチウムがよく効く。だから、
M-D-IとD−M−Iは別のものなのかも、と思うわけだ。

リチウムが効くM-D-Iパターンは昔からある古典的な例であると思う。
D−M−I パターンのほうがイレギュラーな感じがする。

CCパターンも、多分、M-D-Iパターンとはメカニズムが違うのだろう。

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タモキシフェンと躁うつ病

乳癌の治療薬タモキシフェンが、躁状態の急速な改善に役立つと報告されているが、
その機序について。

以前の研究から急性そう病を治療する上においてプロテインキナーゼCの阻害が有効であることが示唆されていた。
リチウムとバルプロエートはともにプロテインキナーゼCを阻害することを示すエビデンスが得られている。これは間接的な効果であるといわれている。
現在のところ、血液脳関門を通過してこの酵素を比較的選択的に阻害し、ヒトに用いられている唯一の薬剤がタモキシフェンである。
イレッサなどもプロテインキナーゼに関係する。細胞増殖とか細胞死に関係しているでも、正確に、何を伝達制御しているのか、よく分からない。
たとえば、テレビが映らない場合でも、放送局が悪いのか、中継が悪いのか、テレビが悪いのか、いろいろと考えられる。

というわけで、治療開始後早くも5日でタモキシフェン服用者は対照群と比較してそう状態が有意に改善し、理論通りの結果というわけだ。

プロテインキナーゼCを直接標的にする、そう病の即効治療薬といわれれば、その通りだ。
大きな前進になるかもしれない。

どうして、プロテインキナーゼCを阻害することが躁状態の早急な改善に役立つのか。
プロテインキナーゼCは、がん、アルツハイマー、躁状態と関係があるとすれば、どのように関係しているのか。
ヒントがありそうでなさそうで、というところ。

がんと躁状態は、どちらも抑えがきかなくなるイメージ。アルツハイマーは、細胞を殺すメカニズムが押さえられなくなるイメージ。躁状態とアルツハイマーは神経細胞の話、一方は乳癌だ。これが神経細胞のがんならば、話は分かりやすいのだけれど。
プロテインキナーゼはアクセルで、タモキシフェンはブレーキになっているのか。

躁うつ病の患者さんでタモキシフェンを使った人もいたので、
追跡調査してみたいものだ。



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